Ann肿瘤鸡尾酒疗法 - 新闻 - 科学网

　　一些癌症药物与免疫治疗配对时可能会更好。图片来源：Margaret Oechsli

　　这不仅是一起粉碎药物。这个地区正在迅速增长。

　　在癌症研究方面的成功没有比儿童白血病导致的死亡人数急剧下降更引起人们的重视。从二十世纪六十年代到本世纪，研究人员将存活急性淋巴细胞白血病的儿童比例从约10％提高到约90％。

　　然而，有时忽略了这一最常见的儿童癌症取得的重大进展，不是通过发明新的药物或新技术，而是通过重新评估现有的工具：相对效益坚持不懈的分析和谨慎的战略发展关于如何最好地以联合疗法的形式使用它们。

　　这不仅是一起粉碎药物。纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的医学肿瘤学家Jedd Wolchok说，这是关于理解机制并确定何时给予它的。

　　这个经验对今天的癌症研究具有特殊意义。一种新型的免疫治疗使得人体的免疫系统对抗癌细胞再次引发了联合治疗的希望，单独使用的被称为检查点抑制剂的药物在医学界已经引起了极大的兴奋，许多试验已经将这些免疫 - 美国斯坦福大学领导的小儿癌症免疫治疗项目Crystal Mackall说：

　　进入免疫治疗领域

　　1996年，现在在德克萨斯大学安德森癌症中心工作的免疫学家James Allison证实，打破检查点蛋白CTLA-4可以帮助老鼠抵抗肿瘤。这一发现表明，有一种方法可以重新联合T细胞，免疫系统选择的抗癌武器，并击败癌症。

　　2011年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一种检查点抑制剂 - 一种名为ipilimumab的药物，该药抑制CTLA-4治疗晚期黑色素瘤。由此产生的改善并不显着：大约20％的患者从益普利单抗中获益，平均存活增益小于4个月。但是，一小部分吸毒者在开始治疗10年后仍然活着。这与大多数新的抗癌药物形成鲜明对比，这些抗癌药物在短期内通常会使更多的患者受益，但不会产生持久的反应。

　　Ipilimumar在许多进入临床试验的检查点抑制剂方面处于领先地位。纽约百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）药物开发商随后获得另一种药物nivolumab的批准，该药物抑制PD-1蛋白，许多其他公司也正在进入免疫治疗领域，像加州大学洛杉矶分校的Edward Garon我们的研究团队非常高兴能够搬到这个地区，2012年开始研究检查点抑制剂的Garon说，很明显这会产生巨大的影响。

　　然而，即使检查点抑制剂家族迅速膨胀，这些药物也遇到了同样的沮丧症：只有少数患者经历了长时间的疾病缓解。有些癌症，如前列腺癌或胰腺癌，即使对药物有反应，效果也不好。

　　进一步的研究提出了一个可能的解释：许多对这些药物反应不佳的人也开始治疗。用术语来说，他们体内的肿瘤没有发炎。研究人员总结说，如果他们能够首先激发这种T细胞反应，并将细胞带到肿瘤的边缘，就有可能使用检查点抑制剂来获得更好的结果。

　　意识到这一点，测试药物组合的竞赛开始了。放射线和一些化学疗法可以杀死足够多的肿瘤细胞释放蛋白质，这些蛋白质可能随后被免疫系统识别为外来细胞并攻击它们。含有这些蛋白质的疫苗可以产生类似的效果。在某种程度上，可以说几乎所有的药物都可以很好地与免疫疗法结合在一起。 Garon说，但显然，我们知道并非所有人都能成功。

　　联合药物被测试

　　首次测试的组合药物之一包括两种免疫疗法ipilimumab和nivolumab。尽管两种药物都具有沉默T细胞的相同目标，但是它们不以相同方式起作用：CTLA-4阻止T细胞活化;一旦细胞浸润到肿瘤及其环境中，PD-1就会起作用，阻止它们。用阻断两种蛋白质的化合物治疗小鼠也产生更加炎症的肿瘤。人们有理由认为，如果阻断两者，T细胞将更容易杀死肿瘤。斯隆凯特琳癌症医院的肿瘤学家Michael Postow说。

　　Ipilimumab和nivolumab联合使用，将单独使用ipilimumab的晚期黑色素瘤患者的应答率从19％提高到58％。 Postow说，虽然这种联合疗法比单独使用任何一种药物产生更加危险的副作用，但是医生正在学习如何治疗免疫疗法的效果。

　　通常，ipilimumab单独服用对肺癌患者无效，但现在研究人员正在使用nivolumab进行检测。 Garon说，在正常情况下，他们不费心去研究一种单独使用无效药物的组合。

　　他还表示，这种新的方法正在为免疫学奠定基础，但一些研究人员担心这种努力将被浪费掉。科学家也正在检测其他检查点蛋白质的抑制剂，如TIM-3和LAG-3，以及阻断PD-1的检查点抑制剂。

　　研究人员已经追踪了长时间的癌症疫苗，但是由于在临床试验中反复失败而被拖下去的癌症疫苗也可能会复苏。目前，已经出现了20多个使用检查点抑制剂的癌症疫苗试验。

　　一些有希望的药物组合已经被意外的临床观察发现。约翰·霍普金斯大学的研究人员已经对表观遗传药物进行了实验，改变了染色体上的化学标记。他们将一些对药物无反应的肺癌患者转入nivolumab临床试验。其中五人的回应远高于预期。这一发现成为2013年推出的种子，目前正在进行临床试验。该试验旨在研究表观遗传药物与免疫治疗的结合。目前，临床前工作已经提供了表观遗传药物可以影响免疫反应的证据。

　　或者可以取得真正的进展

　　沃奇克表示，这些偶然的观察可以带来真正的进展。我们卷起了一阵狂潮。然而，从这些组合中吸取最多的经验将需要更加精心设计的临床前研究来支持人类研究。正如对联合化疗的兴趣促进了小儿白血病治疗一样，现有的热潮也需要精心策划，研究治疗的正确配对和时机。

　　另一种被称为靶向治疗的药物也受到免疫治疗的巨大推动。这些针对特定突变蛋白的药物对具有这些突变的患者产生高响应率，但是肿瘤通常对这些药物产生抗性并且返回。研究人员得出结论认为，使用检查点抑制剂配对靶向治疗会产生高反应率和长期缓解。

　　针对黑色素瘤的最早靶向治疗之一是BRAF蛋白中特定突变的抑制剂，其可以驱动肿瘤生长。然而，当实验参与者显示可能的肝损伤迹象时，较早尝试将该药与伊匹单抗结合。没有人受伤，但是对于一些人来说，这是对药物组合的非预期副作用的重要提示。对我们来说，这是一个很好的教训。沃奇克说这不像我们想象的那么简单。

　　安德森癌症中心（Anderson Cancer Center）的癌症研究人员詹妮弗•沃戈（Jennifer Wargo）表示，在临床试验中仔细监测样本采集将有助于科学家及早发现毒性问题。我们只研究临床终点，这是错误的。 Wargo说我们需要更聪明的去做这些实验。

　　在最近的实验中，Wolchok希望将免疫治疗与一种靶向细胞通路的药物结合起来，一些癌细胞利用这一途径来维持快速分裂，该途径受MEK蛋白调节，并且在该途径中具有突变的恶性非常难以治疗。

　　然而，这个途径对于T细胞的发展也是至关重要的，所以Wolchok正在努力确定适当的治疗时机。一种方法是使用MEK抑制剂沉默小鼠肿瘤并释放抗原。然后在加入免疫疗法之前，他会等待T细胞应答的恢复。你要确保免疫系统没有被激活而关闭这个信号。

　　Garon对这样的试验感到乐观，但同时，他意识到组合的表现可能会受到限制。他从前几年的毒品中看到了一个危险的故事。该药主要与EGFR蛋白突变的人发生作用。研究人员花了10年的时间试图找到一种药物，将一个无反应的患者变成一个应答者。现在很清楚，可能没有这种抗原。 Garon说我希望我们不会重复同样的回应，但我们必须非常仔细地观察数据。 （宗华）

　　“中国科学”（2016-05-05第3版国际）

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　　自然报告（英文）