科学家深入了解毁灭性肌肉萎缩症致病机理
时间:2017-12-07

  科学家更多地了解破坏性肌营养不良的发病机制 - 新闻 - 科学网

  在治疗机构方面,恶病质是一个普遍的情况,例如法国的Pudu。来源:Voisin

  如果我能再做一次,我不会把时间花在西米布丁身上,但是我会花更多的时间告诉我的妻子我爱她

  作为康复研究人员,Susan McClement与许多癌症患者及其家属谈论了死亡事件,他们的一些故事深深地印在了她的脑海里。一个对转移性乳腺癌非常憔悴的男人强迫妻子吃东西,当她张开嘴,把一勺食物舀进嘴里的时候,挤压了鼻子​​,他相信这样做会使她有能力打他的日常探险变成了与死亡的拔河,但他的妻子在几个星期内还是去世了。

  在加拿大Mundupini大学工作的McClement说,营养不良是许多患者亲属的遗憾。他们说你知道,如果你能再做一次,我不会把时间花在西米布丁身上,但我会花更多的时间告诉我的妻子我爱她。 McClement说。

  被忽视的恶病质

  本案女性患者患有恶病质,影响全球近900万患者,其中80%为晚期癌症患者。该疾病的突出特征之一是严重的体重减轻和肌肉萎缩,这使得患者难以进行常规活动并增加感染等致命并发症的风险。 McClement说,补充并不能逆转恶病质,这种疾病有时会引发家庭成员的极度反应,因为这种疾病使家庭暴露于他们最担心的地方。它经常提醒他们病人的情况永远不会改善。

  恶病质被认为是许多严重慢性疾病的最后阶段的症状,并且影响16%至42%的心脏病患者,30%的慢性阻塞性肺病(COPD)患者和60%的肾病患者。但由于医生和研究人员把注意力集中在重大疾病上,这种疾病一直被忽视。

  现在,科学家们认为恶病质是一种特殊的,可治疗的疾病。德国哥廷根大学医学中心的心脏病专家和恶病质专家斯特凡•安克(Stefan Anker)表示,基础研究揭示了炎症和代谢失衡是如何引起疾病的,并进行了药物靶向实验。现在我们有很多有效的测试。他表示,药物开发商已经认真对待这种情况,希望缓解患者的痛苦,并为患者提供废除化疗或手术的机会。

  在过去的两年里,一些引人注目的临床试验产生了令人沮丧的发现,使得这个相对年轻的地区成为一种反映。我有点担心,如果未来五年不能成功进行临床试验,医药行业的投资将转移到其他地方。德克萨斯州休斯顿市Michael E Debqui退伍军人事务医疗中心的临床研究专家Jose Garcia说,我认为这样会好的。

  术语恶病质来自希腊语,意思是不好的条件。希腊医生希波克拉底(Hippocrates)据信已经发现了这种病症,但直到2006年,恶病质的定义才开始形式化,包括12个月内体重减轻5%或更多,肌肉力量下降。弗吉尼亚州的大学复苏者兼研究人员Egidio Del Fabbro表示,临床上这种疾病仍有待肿瘤学家理解,目前该疾病尚无标准治疗方法。

  在过去的十年里,在国家癌症研究所和其他倡导团体的资助下,研究人员在了解恶病质的成因方面取得了很大进展。国际会议和研究期刊也激发了这方面的研究兴趣。

  严重的身体损失

  现在,研究人员已经知道,恶病质背后的关键机制之一是肌肉蛋白质消耗量的增加,同时也抑制新蛋白质的合成,导致整体肌肉损失。 2001年的研究结果导致了这方面的研究,研究人员发现肌肉萎缩啮齿动物中一些比正常动物更活跃的基因编码一种叫做E3泛素连接酶的酶,这种酶与细胞中的破坏性蛋白质有关。在体内缺乏这种酶的小鼠对肌肉损失有抗性。

  当肌肉细胞接触来自特定肿瘤或对癌症或其他疾病有反应的免疫细胞的炎症信号时,肌肉细胞似乎产生更多的连接酶。细胞凋亡的异常和肌细胞产生能量的异常细胞器也与疾病有关。

  一些制药商已经攻击肌生长抑制素。 2010年的一项研究导致许多人对潜在的恶病质药物感兴趣,加利福尼亚州千橡市Amgen生物技术公司的研究人员说,他们可以逆转肌肉损伤,延长小鼠的肿瘤和恶病质。生命的方式是停止肌肉生长抑制素通道信号。

  从那时起,研究表明,恶病质不仅仅是一种肌肉疾病。研究已经确定了大脑对食欲和饮食的调节,即使是肝脏的能量失衡的潜力,让身体燃烧自己的组织,以支持其能源供应。有一些针对脂肪组织和恶病质的研究可能会导致脂肪量的减少。研究人员发现,肿瘤产生的炎症和分子可以使白色脂肪细胞变成棕色脂肪细胞,比白色脂肪细胞燃烧更多的能量来提供热量。现在,研究人员试图解决的问题是如何在人体组织和器官如肌肉,大脑,脂肪甚至骨骼之间进行沟通。最近发表的一篇论文指出,脂肪信号可能参与肌肉萎缩。

  哥伦比亚俄亥俄州立大学细胞生物学家Denis Guttridge说,近年来,这些研究已经使越来越多的生物技术和制药公司参与到与恶病质有关的会议中。对于像我这样的基础科学家来说,这是个好消息。他说我可以看到越来越多的人加入这个领域。

  药物仍处于真空状态

  尽管令人兴奋的实验室发展,临床研究的结果仍然令人沮丧。 2011年,田纳西州孟菲斯市生物技术公司GTx启动了一项针对该药物的两阶段临床试验,以评估enobosarm(一种选择性雄激素受体调节剂)在降低癌症患者肌肉萎缩发生率方面的有效性和安全性。现有的小规模研究显示出有希望的结果:服用药物的患者瘦素增加,身体功能改善,并观察到对爬升率的影响。然而,对于晚期肺癌患者的大规模药物测试表明,该药物的功能已经消失,为此,GTx放弃了肌肉损失的研究,接着进行了高剂量烯乳酸治疗乳腺癌的试验。

  此外,另外还有两项尚未发表的研究报告,在瑞士卢加诺制药公司Helsinn的基础上,对患有肺癌和恶病质的阿莫瑞林进行了模拟生长素释放肽(一种主要由胃产生的食欲刺激肽类激素)被赞助,据报告体重和肌肉量增加,但与对照组患者相比,握力没有增加。该公司最近表示,欧洲药品管理局正在审查这种药物。

  目前,很多人正在讨论为什么这些测试不能显示功能的改善。一些研究人员说,这些研究组并没有采取最具临床相关性的肌肉功能测量。我们不知道,最好的测试方法是什么。如果你能每秒爬更多的楼梯,加西亚是什么意思?实验设计是一个真正的问题,安克尔说:我们需要就治疗目的达成共识。

  另一个问题是关于恶病质的动物实验数据可能不适合人类。加拿大阿尔伯达省艾伯塔大学的一位临床专家说,通过观察人类样本,一些研究试图将啮齿动物的机制引入到人类治疗中,但这必须仔细检查,因为临床证据往往过于粗略。

  这个领域的研究人员面临的一个问题是缺乏人体数据和临床样本。 Baracos说,跟踪恶病质病人和采集血液和肌肉样本还需要很长时间。构建恶病质生物数据库至关重要。她说。

  Anker说,也许这个领域最大的问题是缺乏资金和与其他严重疾病的激烈竞争。恶病质仍然可以媲美癌症和心脏病等疾病的大公司的内部资源。他说。公司副总裁玛丽•安•约翰斯顿(Mary Ann Johnston)表示,很少有公司设立了恶病质研究或研究部门,而且GTx公司暂停了其肌肉萎缩研究,部分原因是投资者似乎对针对恶病质而不是癌症的治疗缺乏兴趣。

  加西亚说,有效的治疗可能会改变目前的状况。这可能会激励医生和病人及其家属更多地沟通有关恶病质的问题。许多医生不能解决这些困难,因为没有治愈的疾病。目前的治疗真空是烦人的。

  对于McClement,她也在与更多的恶病质患者及其家属沟通。她希望找到一个更好的方法来帮助他们对抗这种疾病。考虑到目前还没有药物干预,心理干预非常重要,她说:这是我们唯一能做的事情。 (红枫树)

  “中国科学”(2015-12-29第3版国际)